W ciągu ostatnich dwóch dekad leki na Alzheimera wyróżniały się 99-proc. wskaźnikiem niepowodzenia w badaniach na ludziach. Nie jest niczym niezwykłym, że leki, które są skuteczne in vitro i na modelach zwierzęcych, okazują się mniej skuteczne, gdy są stosowane u ludzi, ale choroba Alzheimera była pod tym względem wyjątkowa.

W czerwcu 2022 roku firma farmaceutyczna Genentech poinformowała o pierwszych badaniach klinicznych leku Crenezumab, celującego w białka amyloidu, które tworzą lepkie płytki w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera. Lek okazał się szczególnie skuteczny w modelach zwierzęcych, a wyniki badań były niecierpliwie oczekiwane jako jedna z najbardziej obiecujących metod leczenia od lat. Jednak lek w ogóle nie zadziałał. ‘Crenezumab nie spowalniał ani nie zapobiegał spadkowi funkcji poznawczych u osób z predyspozycją do choroby Alzheimera’ – możemy przeczytać w oświadczeniu firmy.

W zeszłym roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła stosowanie Aduhelm, nowego leku firmy Biogen. Aduhelm był pierwszym zatwierdzonym lekiem, który zwalczać miał gromadzenie się tych płytek amyloidowych w mózgu. I tak było. Jednak w żaden sposób nie wpłynęło to na rozwój choroby Alzheimera. Badania kliniczne zostały zawieszone w 2019 roku po tym, jak leczenie wykazało ‘brak korzyści klinicznych’. Teraz wiadomo dlaczego.

Oryginalny artykuł, który ustanowił model płytki amyloidowej jako podstawę badań nad chorobą Alzheimera w ciągu ostatnich 16 lat, może nie tylko być błędny, ale być też celowym oszustwem.

W 2006 roku magazyn Nature opublikował artykuł zatytułowany ’A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory’. Korzystając z serii badań na myszach, w artykule stwierdzono, że ‘deficyty pamięci u myszy w średnim wieku’ były kierowane przez nagromadzenie rozpuszczalnej substancji zwanej Aβ*56. Była to specyficzna forma grupy znanej jako ‘toksyczne oligomery’, która od dawna była podejrzewana jako możliwe prekursory blaszek amyloidowych. Artykuł następnie bezpośrednio połączył ten stan z ‘deficytami poznawczymi związanymi z chorobą Alzheimera’, niezależnie od innych stanów wpływających na starzejący się mózg. Badanie tym samym potwierdziło jedną z kilku hipotez dotyczących choroby Alzheimera, które krążyły od wielu lat. W końcu mózgi pacjentów z chorobą Alzheimera zawierają płytki, które czasami mogą poważnie zmienić strukturę mózgu. Te płytki zawierają amyloidy. Więc sugerowanie, że te amyloidy są główną przyczyną związanej z tym utraty pamięci i demencji nie jest mocno kontrowersyjne.

Autorem tego artykułu z 2006 roku jest profesor neurobiologii Sylvain Lesné i neurobiolożka Karen Ashe, oboje z University of Minnesota. Na swojej stronie internetowej Ashe nazwała Aβ*56 ‘pierwszą substancją kiedykolwiek zidentyfikowaną w tkance mózgowej w badaniach nad chorobą Alzheimera, która, jak wykazano, powoduje upośledzenie pamięci’. Jednakże w ostatnich latach odcinała się od tamtych odkryć.

It was a real pleasure to host our very own Senator @amyklobuchar today to talk #Alzheimer research and #NIH funding #UMNProud pic.twitter.com/e3194OzUDD

— Sylvain Lesne, Ph.D. (@Lsylvain) April 6, 2018

Wyniki badania wydawały się demonstrować drogę od amyloidów do Alzheimera w sposób zrozumiały nawet dla zwykłego czytelnika, i tym samym artykuł ten stał się jednym z najbardziej wpływowych we wszystkich badaniach nad chorobą Alzheimera. Nie tylko był cytowany setki razy, ale przy pracy nad 100 ze 130 leków na Alzheimera, artykuł jest wskazany jako określający cel produkcji leków – do zwalczania opisanych amyloidów.

Rażącą nieskutecznością leków na Alzheimera zainteresował się neurolog z Vanderbilt University Matthew Schrag.

Zaintrygowały go załączone do artykułu grafiki, które miały pokazać związek między problemami z pamięcią a obecnością Aβ*56. Zauważył, że wydawały się one zmanipulowane – niektóre z nich wyglądały jak poskładane z wielu obrazów. Schrag podniósł te obawy, początkowo dyskretnie, w liście wysłanym bezpośrednio do National Institutes of Health (NIH). Dopiero gdy nie otrzymał odpowiedzi, przekazał swoje podejrzenia innym.

Teraz magazyn 'Science’ zakończył swój własny, półroczny przegląd, podczas którego konsultował się z ekspertami od grafiki. To, co odkryli, zdaje się potwierdzać podejrzenia Schraga. Zgodzili się z jego ogólnymi wnioskami, które podają w wątpliwość setki obrazów, w tym ponad 70 w dokumentach Lesnégo. Niektóre wyglądają jak ‘szokująco rażące’ przykłady manipulacji obrazem, mówi Donna Wilcock, ekspertka ds. Alzheimera z University of Kentucky.

Po przejrzeniu zdjęć biolożka molekularna Elisabeth Bik powiedziała: – Uzyskane wyniki eksperymentalne mogły nie być pożądanymi wynikami, a dane mogły zostać zmienione, aby lepiej pasowały do hipotezy. Jeśli to oszustwo okaże się tak rozległe, jak się wydaje na pierwszy rzut oka, konsekwencje wykraczają daleko poza błędne kierowanie dziesiątkami miliardów funduszy i milionami godzin badań w ciągu ostatnich dwóch dekad.

Od czasu publikacji z 2006 roku obecność lub brak tego specyficznego amyloidu często traktowano jako diagnostykę choroby Alzheimera.

Oznacza to, że pacjenci, którzy zmarli na chorobę Alzheimera, mogli zostać błędnie zdiagnozowani jako mający coś innego. Osoby, w przypadku których przyczyna demencji była inna, mogły być fałszywie wciągnięte pod leczenie na chorobę Alzheimera.

Well, there is another today!https://t.co/RUkDmg21ef

"Some Alzheimer’s experts now suspect Lesné’s studies have misdirected Alzheimer’s research for 16 years."

How much did that waste?

— Boris Barbour (@BorisBarbour) July 21, 2022

Wydaje się, że nie ma wątpliwości, że oligomery mogą odgrywać rolę w zaburzeniach poznawczych. Jednak ta rola może nie być tak bezpośrednia ani tak znacząca, jak sugerowały artykuły z 2006 roku i kolejne artykuły Lesnégo. Jest całkiem możliwe, że specyficzny oligomer Aβ*56 może nawet nie istnieć poza badanymi myszami. Jednak Sara Imarisio z Alzheimer’s Research UK uspokaja i twierdzi, że nie wszystko stracone. – Te zarzuty są niezwykle poważne… Białko amyloidu znajduje się w centrum najbardziej wpływowej teorii rozwoju choroby Alzheimera w mózgu. Ale badania, które zostały zakwestionowane, koncentrują się na bardzo specyficznym typie amyloidu, a zarzuty te nie naruszają ogromnej większości wiedzy zgromadzonej przez dziesięciolecia badań nad rolą tego białka w chorobie. Innymi słowy – nawet jeśli artykuły Lesnégo były sfałszowane i przyczyniły się do błędnego leczenia i badań nad lekami, rozwijana już wcześniej teoria o płytkach amyloidowych nie jest sama w sobie błędna. Tym samym nie wszystkie powstałe w ostatnich 16 latach artykuły będą musiały trafić do kosza.

Niemniej wydaje się bardzo prawdopodobne, że w ciągu ostatnich lat ogromna liczba badań nad chorobą Alzheimera i większością nowych leków wchodzących do badań była opartych na artykule, który był celowym oszustwem. Sylvain Lesné na ten moment nie skomentował dochodzenia magazynu 'Science’.

Tekst: MK
Zdjęcie główne: Robina Weermeijer